يمثل الحثل العضلي اضطرابات الضمور العضلي التدريجي والضعف. كمجموعة، فإنهم يظهرون عدم تجانس سريري يعكس الآليات الجزيئية المتنوعة المسؤولة عنهم ويتراوح من ظهورهم الخلقي إلى بداية البلوغ. جميعها وراثية، لكن الأنواع المختلفة تعكس جينات مختلفة متورطة في التسبب في المرض. أدت التطورات الحديثة في هذا المجال إلى تحسين طرق التشخيص وتطوير أساليب علاجية جديدة.
كلمة "ضمور" لها جذورها في كلمتين يونانيتين قديمتين: " dys " والتي تعني غير طبيعي أو معيب، و" الكأس " والتي تعني الغذاء أو التغذية. وسبب هذه التسمية أنه ظن أن هناك خللاً في تغذية العضلة، كما أن الإنسان الذي لا يأكل الغذاء الصحيح لن ينمو نمواً مناسباً.
هناك حاجة إلى بروتينات هيكلية وتنظيمية مختلفة من أجل الحفاظ على الوظيفة المناسبة وسلامة العضلات. ومن ثم فإن طفرات الجينات المشاركة في تخليق وتنظيم تلك البروتينات يمكن أن تكون مسؤولة عن تعطيل الأنسجة العضلية. يمكن أن يؤدي هذا التلف التدريجي في الأنسجة العضلية إلى ضعف وأحيانًا فقدان كتلة العضلات أو استبدال البنية العضلية الطبيعية بأنسجة ندبية أو دهون.
في بعض أشكال الحثل العضلي، يمكن أن يؤدي الفقدان الوظيفي للبروتينات التي تشكل جزءًا من مركب الدستروفين إلى إضعاف الغشاء البلازمي للخلايا العضلية إلى الحد الذي يؤدي فيه التمرين العادي إلى تمزق الغشاء. وينتج عن ذلك تدفق الأيونات خارج الخلية (مثل الصوديوم والكالسيوم) التي تدمر وظيفة الهيولى العضلية. وبالتالي تفقد الأنسجة العضلية المصابة الخلايا المتقلصة.
يمكن النظر إلى المصفوفة خارج الخلية للعضلة على أنها شبكة من الكولاجين والبروتينات السكرية والبروتيوغليكان، وتوفر ملحقًا وسقالة إشارة للألياف العضلية. الطفرات في العديد من الجينات التي تشفر المكونات الهيكلية لهذه المصفوفة هي المسؤولة عن الحثل العضلي الخلقي. يعد فقدان الارتباط بوساطة الإنتغرين بين الهيكل الخلوي والمصفوفة خارج الخلية خطوة مهمة أخرى في تطور الحثل العضلي.
أهم الأدوات لمعالجة مشكلات التشخيص التفريقي المحتملة هي تحديد مستويات الكرياتين كيناز (CK) لمعرفة ما إذا كانت هناك زيادة مستمرة في كيناز الكرياتين في عينات البلازما، والتصوير بالرنين المغناطيسي (MRI) للدماغ، ودراسات سرعة التوصيل العصبي. مع التحفيز المتكرر للتعرف على تشوهات النقل العصبي العضلي، وخزعة العضلات، بالإضافة إلى اختبارات التمثيل الغذائي أو الجيني المحددة.
يتطلب تشخيص الحثل العضلي الخلقي خبرة في تخصصات متعددة (مثل علم الأعصاب، وعلم الأمراض، وعلم الأشعة العصبية، وعلم الوراثة) المتوفرة في عدد قليل فقط من المراكز في جميع أنحاء العالم التي تتمتع بخبرة كافية للتعرف على عدد كبير من الأنواع الفرعية المختلفة. بالإضافة إلى ذلك، غالبًا ما يكون تخطيط القلب واختبارات وظائف الرئة لا غنى عنهما في رعاية ما بعد الجراحة لمرضى الحثل.
يعد ظهور التشخيص الجزيئي أمرًا ضروريًا للاستشارات الوراثية وما قبل الولادة، وارتباطات النمط الظاهري والنمط الوراثي، وكذلك للإدارة والتشخيص المناسبين لضمور العضلات. إن التحديد المبكر للطفرات المسببة سيمكن الأطباء من اتخاذ تدابير استباقية لوقف أو حتى عكس تنكس العضلات.
تختلف شدة المرض وعمر البداية ومعدل التقدم بشكل كبير في الأشكال المختلفة من الحثل العضلي. يمكن تحديد السبب الرئيسي لمختلف أشكال المرض إلى طفرة معينة في الجينات التي تشفر عددًا لا يحصى من البروتينات بما في ذلك بروتينات المصفوفة خارج الخلية، والبروتينات المرتبطة بالغشاء، والبروتينات النووية، والبروتياز السيتوبلازمي.
في عملية التكاثر، تساهم الأمشاج الذكرية والأنثوية، المعروفة بالحيوانات المنوية والبويضات، على التوالي، بكروموسوم جنسي واحد لكل منهما. مجموعة الكروموسومات الجنسية عند الذكور هي XY، بينما لدى الإناث الكروموسومات الجنسية XX؛ وبالتالي، يمكن للذكر أن يساهم بالكروموسوم X أو Y، بينما تساهم الإناث بأحد الكروموسومات X. الرضيع الذكر هو نتيجة مساهمة الذكور بكروموسوم Y، في حين أن الرضيعة الأنثى هي نتيجة مساهمة كروموسوم X من كلا الوالدين.
الحثل العضلي دوشين وبيكر، وكذلك بعض أنواع الحثل العضلي إيمري-دريفوس، تنشأ نتيجة لطفرات في أحد الكروموسومات X التي تحملها الأم الأنثوية. يؤثر الحثل العضلي المذكور أعلاه على 50% من الرضع الذكور، في حين أن ابنة الحامل لديها فرصة بنسبة 50% في أن تصبح حاملة للمرض ويمكن أن تعاني أحيانًا من أعراض خفيفة. يُعرف هذا النوع من نمط الوراثة بالميراث المتنحي المرتبط بـ X.
الحثل العضلي، الحثل العضلي الوجهي الكتفي العضدي، الحثل العضلي العيني البلعومي، بعض أنواع الحثل العضلي الخلقي، وبعض أنواع الحثل العضلي لحزام الأطراف يمكن أن تتطور إذا كان أي من كروموسومات الوالدين يحمل الخلل، والذي ينتقل لاحقًا إلى الرضيع. هذا النوع، المعروف باسم الوراثة الجسدية السائدة، يمكن أن يؤثر على كلا الجنسين، مع اختلاف شدة المرض بشكل كبير.
غالبية أنواع الحثل العضلي الخلقي، وهو شكل نادر من الحثل العضلي إيمري دريفوس، وكذلك بعض أنواع الحثل العضلي لحزام الأطراف، تنشأ عندما ينقل كلا الوالدين الجين المعيب، مما يتسبب في نسخ كلا النسختين من الجين المعني. تكون غير طبيعية. وعلى الرغم من عدم ظهور أي أعراض على الوالدين، إلا أن كل فرد من نسله، بغض النظر عن جنسه، سيكون لديه فرصة بنسبة 25٪ للإصابة بالمرض. وهذا ما يسمى الميراث جسمي متنحي.
لقد ثبت أن معظم ضمور العضلات يشترك في بعض السمات المرضية الشائعة، مثل تغير توازن أيونات الكالسيوم، وزيادة السيتوكينات التليفية، وتنشيط الإنزيم المحلل للبروتين، وتسلل الخلايا الالتهابية في الأنسجة العضلية في الجهاز المناعي، والتغيرات الأيضية والميتوكوندريا، والخلل في الأنسجة العضلية. الالتهام الذاتي، والتراكم داخل الخلايا لأنواع الأكسجين التفاعلية (ROS). كل من هذه الميزات يمكن أن تساهم في هزال العضلات.
في المرحلة المبكرة من المرض، يمكن أن ينشأ انخفاض محتوى البروتين في اللييفات العضلية، وهي الوحدات الأساسية الشبيهة بالقضيب في العضلات، في الأنسجة غير المصابة على ما يبدو نتيجة لعدم التوازن بين تخليق البروتين وانهيارها. ويلي ذلك جولات متتالية من انحطاط العضلات وتجديدها، مما يؤدي إلى التليف والاستبدال الدهني للأنسجة العضلية. تشكل هذه الأنشطة الخلوية مجتمعة أساس النتائج المرضية في الحثل العضلي.
كلمة "ضمور" لها جذورها في كلمتين يونانيتين قديمتين: " dys " والتي تعني غير طبيعي أو معيب، و" الكأس " والتي تعني الغذاء أو التغذية. وسبب هذه التسمية أنه ظن أن هناك خللاً في تغذية العضلة، كما أن الإنسان الذي لا يأكل الغذاء الصحيح لن ينمو نمواً مناسباً.
الفيزيولوجيا المرضية لضمور العضلات
تمثل العضلات الهيكلية نظامًا عضويًا عالي التخصص تطور عند البشر من أجل الحركة واستقلاب الطاقة. الوحدة الوظيفية للعضلة الهيكلية هي الليفة العضلية، والتي يمكن تعريفها على أنها بنية أنبوبية متعددة النوى تم إنشاؤها عن طريق اندماج خلايا عضلية متعددة النواة أو أرومات عضلية.هناك حاجة إلى بروتينات هيكلية وتنظيمية مختلفة من أجل الحفاظ على الوظيفة المناسبة وسلامة العضلات. ومن ثم فإن طفرات الجينات المشاركة في تخليق وتنظيم تلك البروتينات يمكن أن تكون مسؤولة عن تعطيل الأنسجة العضلية. يمكن أن يؤدي هذا التلف التدريجي في الأنسجة العضلية إلى ضعف وأحيانًا فقدان كتلة العضلات أو استبدال البنية العضلية الطبيعية بأنسجة ندبية أو دهون.
في بعض أشكال الحثل العضلي، يمكن أن يؤدي الفقدان الوظيفي للبروتينات التي تشكل جزءًا من مركب الدستروفين إلى إضعاف الغشاء البلازمي للخلايا العضلية إلى الحد الذي يؤدي فيه التمرين العادي إلى تمزق الغشاء. وينتج عن ذلك تدفق الأيونات خارج الخلية (مثل الصوديوم والكالسيوم) التي تدمر وظيفة الهيولى العضلية. وبالتالي تفقد الأنسجة العضلية المصابة الخلايا المتقلصة.
يمكن النظر إلى المصفوفة خارج الخلية للعضلة على أنها شبكة من الكولاجين والبروتينات السكرية والبروتيوغليكان، وتوفر ملحقًا وسقالة إشارة للألياف العضلية. الطفرات في العديد من الجينات التي تشفر المكونات الهيكلية لهذه المصفوفة هي المسؤولة عن الحثل العضلي الخلقي. يعد فقدان الارتباط بوساطة الإنتغرين بين الهيكل الخلوي والمصفوفة خارج الخلية خطوة مهمة أخرى في تطور الحثل العضلي.
تشخيص
لا يزال التاريخ العائلي الدقيق والفحص البدني يمثلان خطوة محورية في إنشاء التشخيص الصحيح، على الرغم من استخدام عدد لا يحصى من الاختبارات المعملية المختلفة لتأكيد الشك. يمثل الاختبار الجيني في كثير من الأحيان نهجا هاما ليس فقط لتشخيص ضمور العضلات، ولكن أيضا للكشف عن الناقلين المحتملين.أهم الأدوات لمعالجة مشكلات التشخيص التفريقي المحتملة هي تحديد مستويات الكرياتين كيناز (CK) لمعرفة ما إذا كانت هناك زيادة مستمرة في كيناز الكرياتين في عينات البلازما، والتصوير بالرنين المغناطيسي (MRI) للدماغ، ودراسات سرعة التوصيل العصبي. مع التحفيز المتكرر للتعرف على تشوهات النقل العصبي العضلي، وخزعة العضلات، بالإضافة إلى اختبارات التمثيل الغذائي أو الجيني المحددة.
يتطلب تشخيص الحثل العضلي الخلقي خبرة في تخصصات متعددة (مثل علم الأعصاب، وعلم الأمراض، وعلم الأشعة العصبية، وعلم الوراثة) المتوفرة في عدد قليل فقط من المراكز في جميع أنحاء العالم التي تتمتع بخبرة كافية للتعرف على عدد كبير من الأنواع الفرعية المختلفة. بالإضافة إلى ذلك، غالبًا ما يكون تخطيط القلب واختبارات وظائف الرئة لا غنى عنهما في رعاية ما بعد الجراحة لمرضى الحثل.
يعد ظهور التشخيص الجزيئي أمرًا ضروريًا للاستشارات الوراثية وما قبل الولادة، وارتباطات النمط الظاهري والنمط الوراثي، وكذلك للإدارة والتشخيص المناسبين لضمور العضلات. إن التحديد المبكر للطفرات المسببة سيمكن الأطباء من اتخاذ تدابير استباقية لوقف أو حتى عكس تنكس العضلات.
أسباب ضمور العضلات
يمثل الحثل العضلي مجموعة من أكثر من 30 اضطرابًا وراثيًا جزيئيًا وغير متجانس سريريًا، والتي تسبب انحطاطًا تدريجيًا لألياف العضلات الهيكلية. السمة الرئيسية لها هي ضعف العضلات الشديد الذي يؤثر في الغالب على عضلات الأطراف والمحور والوجه بدرجات متفاوتة.تختلف شدة المرض وعمر البداية ومعدل التقدم بشكل كبير في الأشكال المختلفة من الحثل العضلي. يمكن تحديد السبب الرئيسي لمختلف أشكال المرض إلى طفرة معينة في الجينات التي تشفر عددًا لا يحصى من البروتينات بما في ذلك بروتينات المصفوفة خارج الخلية، والبروتينات المرتبطة بالغشاء، والبروتينات النووية، والبروتياز السيتوبلازمي.
نمط الميراث
ينتقل السبب الوراثي لضمور العضلات من أحد الوالدين أو كليهما إلى الأبناء عن طريق نمط محدد يختلف باختلاف نوع الحثل العضلي. تُعرف الأنواع الثلاثة الأساسية من الميراث باسم المتنحية المرتبطة بالصبغي X، والصبغي الجسدي السائد، والصبغي الجسدي المتنحي. تجدر الإشارة إلى أن الطفرات يمكن أن تتطور دائمًا إلى حالة "جديدة"، مما يشير إلى أن عدم وجود تاريخ عائلي للحالة لا يستبعد إمكانية الإصابة بضمور العضلات.في عملية التكاثر، تساهم الأمشاج الذكرية والأنثوية، المعروفة بالحيوانات المنوية والبويضات، على التوالي، بكروموسوم جنسي واحد لكل منهما. مجموعة الكروموسومات الجنسية عند الذكور هي XY، بينما لدى الإناث الكروموسومات الجنسية XX؛ وبالتالي، يمكن للذكر أن يساهم بالكروموسوم X أو Y، بينما تساهم الإناث بأحد الكروموسومات X. الرضيع الذكر هو نتيجة مساهمة الذكور بكروموسوم Y، في حين أن الرضيعة الأنثى هي نتيجة مساهمة كروموسوم X من كلا الوالدين.
الحثل العضلي دوشين وبيكر، وكذلك بعض أنواع الحثل العضلي إيمري-دريفوس، تنشأ نتيجة لطفرات في أحد الكروموسومات X التي تحملها الأم الأنثوية. يؤثر الحثل العضلي المذكور أعلاه على 50% من الرضع الذكور، في حين أن ابنة الحامل لديها فرصة بنسبة 50% في أن تصبح حاملة للمرض ويمكن أن تعاني أحيانًا من أعراض خفيفة. يُعرف هذا النوع من نمط الوراثة بالميراث المتنحي المرتبط بـ X.
الحثل العضلي، الحثل العضلي الوجهي الكتفي العضدي، الحثل العضلي العيني البلعومي، بعض أنواع الحثل العضلي الخلقي، وبعض أنواع الحثل العضلي لحزام الأطراف يمكن أن تتطور إذا كان أي من كروموسومات الوالدين يحمل الخلل، والذي ينتقل لاحقًا إلى الرضيع. هذا النوع، المعروف باسم الوراثة الجسدية السائدة، يمكن أن يؤثر على كلا الجنسين، مع اختلاف شدة المرض بشكل كبير.
غالبية أنواع الحثل العضلي الخلقي، وهو شكل نادر من الحثل العضلي إيمري دريفوس، وكذلك بعض أنواع الحثل العضلي لحزام الأطراف، تنشأ عندما ينقل كلا الوالدين الجين المعيب، مما يتسبب في نسخ كلا النسختين من الجين المعني. تكون غير طبيعية. وعلى الرغم من عدم ظهور أي أعراض على الوالدين، إلا أن كل فرد من نسله، بغض النظر عن جنسه، سيكون لديه فرصة بنسبة 25٪ للإصابة بالمرض. وهذا ما يسمى الميراث جسمي متنحي.
الآليات الرئيسية التي تؤدي إلى ضمور العضلات
الآليات الدقيقة لضعف العضلات في الحثل العضلي استعصت على العلماء لفترة طويلة. ومع ذلك، أصبح من الواضح أن الأسباب الجزيئية المسؤولة عن معوقات الأداء في هذه الأمراض تنطوي على تعديلات وظيفية وهيكلية لتفاعلات الأكتوميوسين.لقد ثبت أن معظم ضمور العضلات يشترك في بعض السمات المرضية الشائعة، مثل تغير توازن أيونات الكالسيوم، وزيادة السيتوكينات التليفية، وتنشيط الإنزيم المحلل للبروتين، وتسلل الخلايا الالتهابية في الأنسجة العضلية في الجهاز المناعي، والتغيرات الأيضية والميتوكوندريا، والخلل في الأنسجة العضلية. الالتهام الذاتي، والتراكم داخل الخلايا لأنواع الأكسجين التفاعلية (ROS). كل من هذه الميزات يمكن أن تساهم في هزال العضلات.
في المرحلة المبكرة من المرض، يمكن أن ينشأ انخفاض محتوى البروتين في اللييفات العضلية، وهي الوحدات الأساسية الشبيهة بالقضيب في العضلات، في الأنسجة غير المصابة على ما يبدو نتيجة لعدم التوازن بين تخليق البروتين وانهيارها. ويلي ذلك جولات متتالية من انحطاط العضلات وتجديدها، مما يؤدي إلى التليف والاستبدال الدهني للأنسجة العضلية. تشكل هذه الأنشطة الخلوية مجتمعة أساس النتائج المرضية في الحثل العضلي.
