مضادات الأندروجينات هي مجموعة من الأدوية التي ترتبط بمستقبلات الأندروجين داخل الخلايا (AR) لمنع تأثيرات الأندروجين على أعضاء مثل الخصية، وبصيلات الشعر، ومنطقة ما تحت المهاد، والغدة النخامية، والمبيضين، وغدة البروستاتا، والتي تعد أهدافًا للأندروجينات الذاتية. يتم استخدامها لعلاج مجموعة متنوعة من الحالات السريرية التي تتميز بفرط الأندروجينية، مثل حب الشباب والشعرانية وسرطان البروستاتا.
تم تطوير العقاقير غير الستيرويدية في السبعينيات، ولا تعمل إلا عند الإصابة بالالتهاب الرئوي. وبالتالي فهي أكثر تحديدًا في تأثيراتها المضادة للاندروجين. وهذا يعني تحملًا سريريًا أفضل مع فقدان أقل للعظام وفقر الدم والعجز الجنسي، ولكن مع قدر أكبر من التثدي. جميعها يمكن أن تسبب عدم تحمل الكحول والإسهال وتسمم الكبد، في حين أن نيلوتاميد قد يؤثر على رؤية الألوان وصعوبات التكيف مع الضوء. وترتبط ببقاء أفضل وفترات أطول دون تطور المرض، فضلا عن تحسين الاستجابة السريرية، بعد استئصال الخصية، مقارنة بالعملية الجراحية وحدها.
الفلوتاميد هو الدواء الذي كان الأطول في هذه الفئة، ويعمل كعقار أولي، والذي يتم استقلابه إلى متجانس نشط. يحتاج النيلوتاميد والبيكالوتاميد إلى التنشيط الأيضي. يتم استخدامها جنبًا إلى جنب مع الإخصاء الكيميائي أو الجراحي لإزالة جميع فرص تعرض خلايا سرطان البروستاتا للأندروجينات من الغدة الكظرية، بدلاً من إزالة الغدة الكظرية التي قد تؤدي إلى نتائج مميتة أو منهكة، مثل قصور الغدة الكظرية. يتمتع Nilutamide بمدة عمل أطول مما يسمح بوصف جرعات يومية واحدة. يكون بيكالوتاميد مفعوله مضاعفًا بالنسبة للـ AR وله نصف عمر يبلغ أسبوعًا واحدًا، وهو الأطول في هذه الفئة من الأدوية، إلى جانب أنه يسبب ضررًا أقل للكبد. يتم استخدامه مع مضادات الغدد التناسلية طويلة المفعول مثل ليوبروليد كبديل فعال وأقل سمية للفلوتاميد، وقد أصبح الآن الأكثر استخدامًا، مع بروتوكول جرعة يومية واحدة.
في حين أن المركبات الأخرى تعمل أيضًا على تثبيط تخليق الأندروجين، مثل الجلايكورتيكويدات والأمينوجلوتيثيميد والكيتوكونازول، إلا أنها لا تعتبر مضادات الأندروجينات لأن آلية عملها لا تتضمن الـ AR، بل تتضمن طرقًا مختلفة للتوليف. تمارس الجلوكوكورتيكويدات مثل بريدنيزون آلية ردود فعل سلبية على التحفيز المركزي لإنتاج الستيرويد، وبالتالي تمنع إنتاج الأندروجين الكظري. يمنع أمينوغلوتيثيميد إنزيمات السيتوكروم P450، اللازمة لتخليق الستيرويد الكظري. الكيتوكونازول هو إيميدازول، الذي يثبط هذه الإنزيمات بطريقة غير محددة. هذه الأدوية لها سميات كبيرة مثل التعب، وتسمم الكبد، وسمية الأعصاب، فضلا عن التفاعلات الدوائية الرئيسية بسبب تثبيطها لمجموعة واسعة من الإنزيمات، التي تستقلب الأدوية الأخرى.
مثبطات CYP17A
تشارك عائلة إنزيمات CYP17A في التخليق الحيوي للأندروجينات في الخصيتين والغدة الكظرية، وتبلغ ذروتها في الأندروجينات الضعيفة ديهيدرو إيبي أندروستيرون (DHEA) والأندروستينيديون، التي تخضع أيضًا لعملية التمثيل الغذائي في الأنسجة المحيطية (وفي خلايا سرطان البروستاتا) لتكوين أندروجينات قوية، مثل التستوستيرون ومستقلبه النشط ثنائي هيدروتستوستيرون (DHT). أحد الأدوية الواعدة في هذه العائلة هو خلات أبيراتيرون، والذي يُظهر نشاطًا جيدًا ضد الأندروجينات ويخفض بشكل خاص مستويات هرمون التستوستيرون، ومع ذلك، لم يتأثر تطور المرض.
مثبطات اختزال 5 ألفا
نظرًا لأن الأندروجين الأكثر فعالية، DHT، يتم تصنيعه من هرمون التستوستيرون في الأنسجة المحيطية بواسطة إنزيم اختزال 5α، فإن أي علاج يثبط هذا الإنزيم قد يكون مفيدًا كمضاد للأندروجين. ويشمل ذلك فيناسترايد، الذي يستخدم في علاج تضخم البروستاتا الحميد والشعرانية، ودوتاستيرايد، وهو جزيء أحدث يخضع للاختبارات السريرية لسرطان البروستاتا.
سرطان البروستاتا: استخدمت معظم التطبيقات السريرية الفلوتاميد، في الغالب لعلاج سرطان البروستاتا، وبالتالي فهو يتمتع بأفضل تاريخ سريري موثق. وهو قادر على إحداث مغفرة لدى مرضى سرطان البروستاتا، وتخفيف الأعراض لدى المرضى الذين يعانون من حب الشباب والشعرانية.
تمت دراسة النيلوتاميد أيضًا في العديد من التجارب ويوصى الآن باستخدامه كمساعد للإخصاء في علاج سرطان البروستاتا النقيلي، مع بدء استخدامه مباشرة بعد استئصال الخصية. بيكالوتاميد هو الأحدث في هذه الفئة ويستخدم أيضًا بنفس الطريقة. مع فعالية مثيرة للإعجاب وملف السلامة. على عكس الفلوتاميد، لم يتم استخدام هذه الأدوية بشكل كبير لعلاج الحالات غير الخبيثة الناجمة عن مستويات الأندروجين المفرطة.
التصنيف الكيميائي
يتم تجميع مضادات الأندروجين على النحو التالي:- الستيرويدية : أسيتات سيبروتيرون، ونظائر البروجسترون مثل الميفيبريستون أو RU-486، وأسيتات الميجيسترول، والسبيرونولاكتون، وهو نظير القشرانيات المعدنية
- الأدوية غير الستيرويدية : فلوتاميد، نيلوتاميد، بيكالوتاميد
تم تطوير العقاقير غير الستيرويدية في السبعينيات، ولا تعمل إلا عند الإصابة بالالتهاب الرئوي. وبالتالي فهي أكثر تحديدًا في تأثيراتها المضادة للاندروجين. وهذا يعني تحملًا سريريًا أفضل مع فقدان أقل للعظام وفقر الدم والعجز الجنسي، ولكن مع قدر أكبر من التثدي. جميعها يمكن أن تسبب عدم تحمل الكحول والإسهال وتسمم الكبد، في حين أن نيلوتاميد قد يؤثر على رؤية الألوان وصعوبات التكيف مع الضوء. وترتبط ببقاء أفضل وفترات أطول دون تطور المرض، فضلا عن تحسين الاستجابة السريرية، بعد استئصال الخصية، مقارنة بالعملية الجراحية وحدها.
الفلوتاميد هو الدواء الذي كان الأطول في هذه الفئة، ويعمل كعقار أولي، والذي يتم استقلابه إلى متجانس نشط. يحتاج النيلوتاميد والبيكالوتاميد إلى التنشيط الأيضي. يتم استخدامها جنبًا إلى جنب مع الإخصاء الكيميائي أو الجراحي لإزالة جميع فرص تعرض خلايا سرطان البروستاتا للأندروجينات من الغدة الكظرية، بدلاً من إزالة الغدة الكظرية التي قد تؤدي إلى نتائج مميتة أو منهكة، مثل قصور الغدة الكظرية. يتمتع Nilutamide بمدة عمل أطول مما يسمح بوصف جرعات يومية واحدة. يكون بيكالوتاميد مفعوله مضاعفًا بالنسبة للـ AR وله نصف عمر يبلغ أسبوعًا واحدًا، وهو الأطول في هذه الفئة من الأدوية، إلى جانب أنه يسبب ضررًا أقل للكبد. يتم استخدامه مع مضادات الغدد التناسلية طويلة المفعول مثل ليوبروليد كبديل فعال وأقل سمية للفلوتاميد، وقد أصبح الآن الأكثر استخدامًا، مع بروتوكول جرعة يومية واحدة.
آلية العمل
مضادات الأندروجينات هي جزيئات تتنافس مع الأندروجينات للارتباط في موقع ربط الروابط في الـ AR. ومع ذلك، فإن ربطها يؤدي إلى تغييرات تكوينية غير مواتية، والتي تقلل من تنظيم النسخ وبالتالي تمنع التأثيرات الأندروجينية للارتباط الطبيعي.مثبطات تخليق الاندروجين
مثبطات غير محددةفي حين أن المركبات الأخرى تعمل أيضًا على تثبيط تخليق الأندروجين، مثل الجلايكورتيكويدات والأمينوجلوتيثيميد والكيتوكونازول، إلا أنها لا تعتبر مضادات الأندروجينات لأن آلية عملها لا تتضمن الـ AR، بل تتضمن طرقًا مختلفة للتوليف. تمارس الجلوكوكورتيكويدات مثل بريدنيزون آلية ردود فعل سلبية على التحفيز المركزي لإنتاج الستيرويد، وبالتالي تمنع إنتاج الأندروجين الكظري. يمنع أمينوغلوتيثيميد إنزيمات السيتوكروم P450، اللازمة لتخليق الستيرويد الكظري. الكيتوكونازول هو إيميدازول، الذي يثبط هذه الإنزيمات بطريقة غير محددة. هذه الأدوية لها سميات كبيرة مثل التعب، وتسمم الكبد، وسمية الأعصاب، فضلا عن التفاعلات الدوائية الرئيسية بسبب تثبيطها لمجموعة واسعة من الإنزيمات، التي تستقلب الأدوية الأخرى.
مثبطات CYP17A
تشارك عائلة إنزيمات CYP17A في التخليق الحيوي للأندروجينات في الخصيتين والغدة الكظرية، وتبلغ ذروتها في الأندروجينات الضعيفة ديهيدرو إيبي أندروستيرون (DHEA) والأندروستينيديون، التي تخضع أيضًا لعملية التمثيل الغذائي في الأنسجة المحيطية (وفي خلايا سرطان البروستاتا) لتكوين أندروجينات قوية، مثل التستوستيرون ومستقلبه النشط ثنائي هيدروتستوستيرون (DHT). أحد الأدوية الواعدة في هذه العائلة هو خلات أبيراتيرون، والذي يُظهر نشاطًا جيدًا ضد الأندروجينات ويخفض بشكل خاص مستويات هرمون التستوستيرون، ومع ذلك، لم يتأثر تطور المرض.
مثبطات اختزال 5 ألفا
نظرًا لأن الأندروجين الأكثر فعالية، DHT، يتم تصنيعه من هرمون التستوستيرون في الأنسجة المحيطية بواسطة إنزيم اختزال 5α، فإن أي علاج يثبط هذا الإنزيم قد يكون مفيدًا كمضاد للأندروجين. ويشمل ذلك فيناسترايد، الذي يستخدم في علاج تضخم البروستاتا الحميد والشعرانية، ودوتاستيرايد، وهو جزيء أحدث يخضع للاختبارات السريرية لسرطان البروستاتا.
الاستخدامات
تم استخدام أسيتات سيبروتيرون، سبيرونولاكتون، فلوتاميد وفيناسترايد في علاج الشعرانية.سرطان البروستاتا: استخدمت معظم التطبيقات السريرية الفلوتاميد، في الغالب لعلاج سرطان البروستاتا، وبالتالي فهو يتمتع بأفضل تاريخ سريري موثق. وهو قادر على إحداث مغفرة لدى مرضى سرطان البروستاتا، وتخفيف الأعراض لدى المرضى الذين يعانون من حب الشباب والشعرانية.
تمت دراسة النيلوتاميد أيضًا في العديد من التجارب ويوصى الآن باستخدامه كمساعد للإخصاء في علاج سرطان البروستاتا النقيلي، مع بدء استخدامه مباشرة بعد استئصال الخصية. بيكالوتاميد هو الأحدث في هذه الفئة ويستخدم أيضًا بنفس الطريقة. مع فعالية مثيرة للإعجاب وملف السلامة. على عكس الفلوتاميد، لم يتم استخدام هذه الأدوية بشكل كبير لعلاج الحالات غير الخبيثة الناجمة عن مستويات الأندروجين المفرطة.
