يعتبر الباراسيتامول أحد أكثر الأدوية استخدامًا حول العالم. تم تصنيع هذا الدواء في البداية في عام 1878، وتم تقديمه للاستخدام الطبي المحدود في عام 1883، وللاستخدام غير المقيد على نطاق واسع بعد الخمسينيات. اليوم، يتم استخدام الباراسيتامول من قبل المرضى من جميع الأعمار تقريبًا ولأغراض طبية، وهو متاح بدون وصفة طبية.
هذا الاستخدام الواسع النطاق يرجع في المقام الأول إلى تأثيره المسكن وخافض للحرارة. إن طيف عمل الباراسيتامول يشبه طيف مضادات الالتهاب غير الستيرويدية (NSAIDs)، وآلية عمله تشبه آلية مثبطات COX-2 الانتقائية ( أي الأدوية التي تمنع بشكل مباشر إنزيمات الأكسدة الحلقية -2، وهو الإنزيم المسؤول عن الألم والالتهاب). اشتعال).
وهذا بدوره يمنع تكوين جذور الفينوكسيل من بقايا التيروزين التي تعد أساسية لنشاط إنزيمات الأكسدة الحلقية COX-1 وCOX-2، بالإضافة إلى تخليق البروستاجلاندين. غالبًا ما يبدو أن الباراسيتامول يتمتع بانتقائية محددة لـ COX-2، وهو ما يظهر من خلال تحمله المعدي المعوي المُرضي وضعف نشاطه المضاد للصفائح الدموية.
علاوة على ذلك، يثبط الباراسيتامول بشكل انتقائي تخليق البروستاجلاندين والعوامل ذات الصلة عند وجود مستويات منخفضة من البيروكسيدات وحمض الأراكيدونيك. وعلى العكس من ذلك، هناك نشاط قليل عند مستويات وافرة من هذه المركبات. والنتيجة النهائية هي عدم قدرة الباراسيتامول على قمع الالتهاب الشديد كما يحدث في النقرس الحاد والتهاب المفاصل الروماتويدي، ولكنه فعال في مقاومة عمليات الالتهاب الخفيفة والألم الخفيف إلى المتوسط وتخفيف الحمى.
عند الرضع والأطفال، تتميز التركيبات الفموية بالتوافر الحيوي العالي، حيث يتم امتصاص ما يقرب من 80٪ من الجرعة (بشكل أساسي عن طريق الانتشار السلبي). تُظهر التركيبات المستقيمية في هذه المجموعة انخفاضًا في التوافر البيولوجي مقارنةً بطرق الإعطاء الأخرى، وبالتالي تتطلب جرعات أعلى لتحقيق التأثيرات العلاجية.
بشكل عام، أسرع تأثير للباراسيتامول (يحدث بعد خمسة عشر دقيقة) يتم ملاحظته عند تناول أقراص سريعة الإطلاق غنية ببيكربونات الصوديوم المعروفة بقدرتها على تعزيز إفراغ المعدة. عند تناوله عن طريق المستقيم على شكل تحاميل، يكون التوافر البيولوجي للباراسيتامول أقل بكثير (حوالي الثلثين مقارنة بالإعطاء عن طريق الفم).
تتشكل مستقلبات الباراسيتامول الثانوية أيضًا في الكبد، والتي يمكن أن يكون N-acetyl-p-benzoquinone imine (NAPQI) سامًا، ولكن عادة ما يتم تعطيله بسرعة كبيرة بواسطة مجموعات الجلوتاثيون سلفهيدريل ثم يتم إفرازه مع البول كحمض المركابتوريك. ومع ذلك، في حالة تناول جرعة زائدة من الباراسيتامول، لا تتم إزالة السموم من هذا المستقلب بشكل فعال وقد يسبب فشلًا كبديًا حادًا.
العلامات السريرية للتلف الكبدي (أبرزها آلام البطن واليرقان والألم الكبدي) المترافقة مع زيادة مستويات إنزيمات الكبد تظهر عادةً بعد يوم أو يومين من تناول جرعة زائدة من الباراسيتامول. يمكن أن يحدث الفشل الكبدي بعد مرور أسبوع واحد، ومن الأفضل مراقبته عن طريق قياس زمن البروثرومبين.
تتضمن الأساليب العلاجية المحددة تجديد مخازن الجلوتاثيون في الكبد، الذي يقترن NAPQI، وبالتالي يقلل الكمية المتاحة لإيذاء الفرد. نظرًا لأن الجلوتاثيون يتم امتصاصه بشكل سيئ، يتم إعطاء سلائفه بدلاً منه (N-acetylcysteine وmethionine). كلما تم تقديم هذا العلاج في وقت مبكر، كلما كان التشخيص المتوقع أفضل.
هذا الاستخدام الواسع النطاق يرجع في المقام الأول إلى تأثيره المسكن وخافض للحرارة. إن طيف عمل الباراسيتامول يشبه طيف مضادات الالتهاب غير الستيرويدية (NSAIDs)، وآلية عمله تشبه آلية مثبطات COX-2 الانتقائية ( أي الأدوية التي تمنع بشكل مباشر إنزيمات الأكسدة الحلقية -2، وهو الإنزيم المسؤول عن الألم والالتهاب). اشتعال).
آلية العمل
في المتوسط، يعتبر الباراسيتامول دواء مسكن أضعف بالمقارنة مع مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية أو مثبطات COX-2 الانتقائية. ومع ذلك، غالبًا ما يُفضل نظرًا لتحمله الأفضل. بغض النظر عن أوجه التشابه بينه وبين مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية، فإن آلية عمله كانت غير مؤكدة في السابق، على الرغم من أنه من المقبول الآن بشكل عام أنه يثبط كلاً من إنزيمات COX-1 وCOX-2 من خلال عملية التمثيل الغذائي عن طريق الاستفادة من وظيفة البيروكسيديز للإنزيمات المتماثلة المذكورة أعلاه.وهذا بدوره يمنع تكوين جذور الفينوكسيل من بقايا التيروزين التي تعد أساسية لنشاط إنزيمات الأكسدة الحلقية COX-1 وCOX-2، بالإضافة إلى تخليق البروستاجلاندين. غالبًا ما يبدو أن الباراسيتامول يتمتع بانتقائية محددة لـ COX-2، وهو ما يظهر من خلال تحمله المعدي المعوي المُرضي وضعف نشاطه المضاد للصفائح الدموية.
علاوة على ذلك، يثبط الباراسيتامول بشكل انتقائي تخليق البروستاجلاندين والعوامل ذات الصلة عند وجود مستويات منخفضة من البيروكسيدات وحمض الأراكيدونيك. وعلى العكس من ذلك، هناك نشاط قليل عند مستويات وافرة من هذه المركبات. والنتيجة النهائية هي عدم قدرة الباراسيتامول على قمع الالتهاب الشديد كما يحدث في النقرس الحاد والتهاب المفاصل الروماتويدي، ولكنه فعال في مقاومة عمليات الالتهاب الخفيفة والألم الخفيف إلى المتوسط وتخفيف الحمى.
الحركية الدوائية للباراسيتامول
يمتص الباراسيتامول جيدًا من الجهاز الهضمي ويتم تعطيله بسهولة في الكبد عن طريق الاقتران مع الجلوكورونيد والكبريتات (بدرجة أقل). يتم بعد ذلك استقلاب أي دواء غير مترافق بواسطة إنزيمات الميكروسومال في المرحلة الأولى إلى مستقلبات مؤكسدة سامة للخلايا.عند الرضع والأطفال، تتميز التركيبات الفموية بالتوافر الحيوي العالي، حيث يتم امتصاص ما يقرب من 80٪ من الجرعة (بشكل أساسي عن طريق الانتشار السلبي). تُظهر التركيبات المستقيمية في هذه المجموعة انخفاضًا في التوافر البيولوجي مقارنةً بطرق الإعطاء الأخرى، وبالتالي تتطلب جرعات أعلى لتحقيق التأثيرات العلاجية.
بشكل عام، أسرع تأثير للباراسيتامول (يحدث بعد خمسة عشر دقيقة) يتم ملاحظته عند تناول أقراص سريعة الإطلاق غنية ببيكربونات الصوديوم المعروفة بقدرتها على تعزيز إفراغ المعدة. عند تناوله عن طريق المستقيم على شكل تحاميل، يكون التوافر البيولوجي للباراسيتامول أقل بكثير (حوالي الثلثين مقارنة بالإعطاء عن طريق الفم).
سمية الباراسيتامول
عند تناول جرعات مناسبة من الباراسيتامول ( أي الجرعة القصوى 4 جرام خلال 24 ساعة)، لم يتم ملاحظة أي آثار جانبية خطيرة، باستثناء احتمال حدوث تفاعلات حساسية جلدية. وفيما يتعلق بالأخير، في بداية عام 2013، بدأت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (US FDA) التقييم المستمر لهذا الدواء بحثًا عن ردود الفعل السلبية.تتشكل مستقلبات الباراسيتامول الثانوية أيضًا في الكبد، والتي يمكن أن يكون N-acetyl-p-benzoquinone imine (NAPQI) سامًا، ولكن عادة ما يتم تعطيله بسرعة كبيرة بواسطة مجموعات الجلوتاثيون سلفهيدريل ثم يتم إفرازه مع البول كحمض المركابتوريك. ومع ذلك، في حالة تناول جرعة زائدة من الباراسيتامول، لا تتم إزالة السموم من هذا المستقلب بشكل فعال وقد يسبب فشلًا كبديًا حادًا.
العلامات السريرية للتلف الكبدي (أبرزها آلام البطن واليرقان والألم الكبدي) المترافقة مع زيادة مستويات إنزيمات الكبد تظهر عادةً بعد يوم أو يومين من تناول جرعة زائدة من الباراسيتامول. يمكن أن يحدث الفشل الكبدي بعد مرور أسبوع واحد، ومن الأفضل مراقبته عن طريق قياس زمن البروثرومبين.
تتضمن الأساليب العلاجية المحددة تجديد مخازن الجلوتاثيون في الكبد، الذي يقترن NAPQI، وبالتالي يقلل الكمية المتاحة لإيذاء الفرد. نظرًا لأن الجلوتاثيون يتم امتصاصه بشكل سيئ، يتم إعطاء سلائفه بدلاً منه (N-acetylcysteine وmethionine). كلما تم تقديم هذا العلاج في وقت مبكر، كلما كان التشخيص المتوقع أفضل.